Izvor: NoviMagazin.rs, 21.Okt.2020, 11:11
Rak – bolest nestabilnosti genoma
Evolucija adaptira sve što postoji u korist preživljavanja, bez razmatranja dugoročnih posledica. Genetska oštećenja su uključena u signalne sisteme ćelija, gde regulišu metabolizam, ćelijsku aktivnost i mnoge druge procese. Deo rakova i samog procesa starenja je nusprodukt činjenice da evolucija nije imala bolje osnove za gradnju signalnih sistema
Kako u javnosti postoji značajan nivo nerazumevanja centralnih aspekata ćelijske biologije, pre svega kako rak nastaje i >> Pročitaj celu vest na sajtu NoviMagazin.rs << kako izlaganje kancerogenoj supstanci godinama ili decenijama kasnije povećava verovatnoću za njegov nastanak, tekst koji sledi pokušava da sažme predmete koji bi se inače detaljno učili kroz više semestara; ali nadam se da ćeosobama na svim nivoima obrazovanja pružiti osnovno razumevanje ove teme.
DEOBA ĆELIJA: Ćelije u telu odrasle osobe spadaju u, vrlo grubo rečeno, dve kategorije.
Postoje takozvane postmitotičke ćelije, kao što su neuroni ili ćelije srčanog mišića. Ovakve ćelije prestaju da se dele kada postignu svoj konačni oblik i traju do kraja života. Neuroni u mozgu i mišićne ćelije u srcu iste su one koje je osoba imala nakon odrastanja i najverovatnije će većina njih preživeti do kraja života.
Postmitotičke ćelije efektivno ne mogu da postanu kancerozne jer se ne dele. Ali kada ih izgubite, ne mogu se vratiti. Ako deo srčanog mišića odumre, oštećenje ostaje, ne oporavlja se.
Postoje, zatim, ćelije koje se dele. Ove ćelije čine najveći deo tkiva u telu i proces je jednostavan: majka ćelija deli se na dve ćerke-ćelije. Onda se te ćerke-ćelije dele i proizvode četiri potomka, i tako iz generacije u generaciju. Svaka deoba sastoji se od kopiranja DNK i podele materijala unutar ćelije. Sve mutacije u DNK takođe se prenose na ćerke-ćelije.
Čak i kod relativno malih povreda ovim procesom od desetina hiljada ćelija nastaju milioni.
Ćelije takođe imaju životni vek i prirodno umiru. Ovo se obično događa kroz proces apoptoze, u kojem ćelija samu sebe spakuje u grudvice materijala okruženog membranama, koje onde druge ćelije mogu da razlože (pojedu); ili procesom nekroze, što je prosto raspad sistema.
Dakle, imamo ćeliju koja se podeli na dve. Od te dve jedna zakači neki virus i umre. Druga se podeli na dve, koje se zatim podele na četiri, od kojih jedna nasledi višak oštećenih i starih proteina. Ona potom umre zato što su joj delovi postali stari (kaže se da je umrla od starosti). Ali u tkivu i dalje imamo tri kopije iste ćelije i, iako je jedan potomak umro “od starosti”, tu su drugi koji se dalje dele i proizvode potomke.
Ćelije pokušavaju da se podele bez greške, a postoji i niz sistema koji kontrolišu svaki aspekt podele. Ali oni nisu savršeni: ljudski genom, sa svojih tri i više milijardi DNK “slova,” stiče oko deset novih grešaka u svakoj podeli, koje nasledi sledeća generacija ćelija. Kada se one potom podele, unosi se deset novih grešaka...
Ljudsko telo sadrži desetine triliona ćelija. Svakog dana u organizmu se deli oko dva triliona ćelija – čovek svakog dana doživljava oko dvadeset triliona novih mutacija. Ljudski genom sadrži 3,2 milijarde slova, odnosno 6,4 jer imamo dve kopije po ćeliji. Ovo znači da ako se izabere određeno “slovo” DNK, svakog dana se može naći oko 3.000 novih ćelija u kojima je baš to određeno slovo mutiralo.
OPSTANAK VRSTE: Kako vrsta opstaje i kako naše telo ostaje funkcionalno?
Semene ćelije, koje DNK prenose sledećim generacijama, dele se na načine koji ulažu ogromnu energiju da zaobiđu ovaj problem. Spermatozoidi nastaju tako što se ista ćelija asimetrično deli: u svakoj podeli originalna ćelija ostaje, ali proizvodi jednu ćerku-ćeliju s kopijom DNK, koja se zatim razvija u spermatozoid. Time se sprečava akumulacija novih grešaka, pošto se uvek kopira isti početni “tekst.” Ovo nije savršen proces: mutacije se i dalje akumuliraju i deca starijih očeva nose mnogo više naslednih mutacija od dece mlađih očeva, ali broj skupljenih grešaka mnogo je manji nego u drugim ćelijama tela.
Jajne ćelije se proizvode tokom embrionalnog razvoja i tada prestaju da se razmnožavaju; devojčice se rađaju sa svim jajnim ćelijama koje će ikada imati i ne proizvode nove. One takođe prolaze kroz “kontrolu kvaliteta,” u kojoj bivaju izložene visokom nivou unutrašnje metaboličke aktivnosti, tokom koje većina odumre, a samo mali broj ostaje.
Zbog velikog broja grešaka njihovo konačno uklanjanje događa se tek nakon oplodnje: oko polovine oplođenih ljudskih embriona umire pre nego što dođe do materice zbog genetskih problema, a više od polovine preživelih bude odbačeno tokom prvih nedelja trudnoće (obično pre nego što žena i zna da je zatrudnela). Manje od 25 odsto embriona ima dovoljno “genetskog zdravlja” da bi dobili šansu da budu rođeni! Svi genetski defekti za koje znamo spadaju u ovu kategoriju: loši su, ali su i dalje u najboljih 25 odsto po ukupnom kvalitetu.
Ovi mehanizmi omogućavaju da vrsta opstane i pored stalnog nakupljanja mutacija. Ali, kako mi kao jedinke preživljavamo? Odgovor je – ne preživljavamo! Ovo nakupljanje genetskih grešaka dovodi do procesa starenja, koji pre ili kasnije dovede do raspada nekog od ključnih sistema i smrti. Živa bića umiru od direktnih ili indirektnih posledica akumulacije grešaka.
Postoje mehanizmi koji ovo ograničavaju i popravljaju greške koliko mogu. Nakon što ovi mehanizmi urade sve što mogu, imamo još dva nivoa zaštite. Prvo, zaista kritični sistemi nemaju mnogo tolerancije: mutacije koje pogode katastrofalnu tačku (recimo, mutacije u histonima, genima koji su važni za održavanje strukture genoma) dovode do ekspresne smrti mutirane ćelije, što sprečava da njeni potomci prenose ovu veliku grešku. Drugo, naše ćelije imaju ogroman broj redudantnih sistema: za sve što se pokvari ima nekoliko drugih sistema koji mogu da obave isti ili sličan posao. Manje efikasno, ali mogu.
Ako uzmemo ćelije iz nekog tkiva, naći ćemo mešavinu raznih “vrsta” – od početnih ćelija koje smo imali u detinjstvu i koje su sve imale efektivno istu DNK nastaju familije različitih ćelija koje nose različite mutacije. Kroz stablo nasleđa može se videti koje ćelije potiču od iste početne majke-ćelije i kako su se nakon toga delile.
Ove mutacije utiču na funkciju ćelija, ali su i direktno kompetitivne. Akumulacija mutacija i postepeni gubitak sposobnosti koji iz toga sledi glavni je razlog procesa starenja. I takođe i glavni uzrok raka. Funkcionalnost tkiva i organa polako degradira kroz generacije deobe i kroz postepeno nakupljanje oštećenja.
KAKO NASTAJE RAK: Živa bića su kroz evoluciju razvila detaljne (i redudantne) sisteme kontrole deobe ćelija. U normalnim uslovima ćelija se deli samo kada je potrebno, u skladu sa signalima koje šalju druge ćelije iz okolnog tkiva ili koje šalju centrale u telu.
Ali mutacija koja nekoj ćeliji daje sposobnost da se brže i lakše deli pozitivno je selektivna: ta ćelija, ostavljena sebi, razmnožiće se dok ne potisne sve ostale normalne ćelije koje se sporije dele. Naš genom sadrži niz kontrolnih mera kako bi se ovo sprečilo.
Geni koji aktiviraju proces deobe (onkogeni) strogo su ograničeni, i niz kontrolnih mera sprečava njihovu nepravilnu aktivaciju. To ograničenje pospešuju antionkogeni, kojima je funkcija da “koče” deobu ćelije i dodatno proveravaju da li je deoba opravdana. Potom imamo gene koji proveravaju sve druge tako što njihove produkte pokazuju na površini ćelije, gde imuni sistem može da reaguje ako se nešto zaista loše promeni i da preventivno uništi mutiranu ćeliju. Tu su i reakcije okolnih ćelija koje sprečavaju i ograničavaju širenje na osnovu još jedne grupe gena koja reaguje na ovakve signale, itd. Desetine mehanizama stalno rade da spreče nekontrolisanu deobu.
Svi ti sistemi, i drugi koji se ovde ne pominju, moraju paralelno da se pokvare u istoj ćeliji kako bi nastao rak. Ćelije koje se nekontrolisano dele i koje bi mogle postati kancerozne u ljudskom telu nastaju više stotina puta svakog dana, ali ih ovi sistemi ubiju ili zakoče.
Što se više mutacija skupi u ćelijama, to je veća šansa da će neka od tih ćelija uspeti da prevaziđe ograničenja i početi nekontrolisano da se deli. Što se, nažalost, pre ili kasnije desi.
Treba imati u vidu da su mnogi od ovih mehanizama fizički kvantitativni.
Kod imunog sistema postoji balans – ako je imuni sistem preslab, čoveku stalno prete infekcije. Ako je prejak, čovek umire od autoimune bolesti. Isto važi i za deobu ćelija – ako je sistem zaštite od preterane deobe previše snažan, to sprečava deobu čak i kada je ona potrebna, što je jednako smrtonosno kao nekontrolisana deoba.
Zašto ne bi evoluirala potpuna otpornost na rak i na sva genetska oštećenja?
Iz mnogih razloga, od kojih su dva najvažnija:
Prvo, ako se potpuno zaustave procesi mutacije, zaustavlja se evolucija. Iako to jedinke spasava od raka i usporava njihovo starenje, takođe se drastično usporava sposobnost vrste da proizvede diverzitet i mogućnost adaptacije na promene u okruženju (nove parazite, nove infekcije, promene u klimi, itd.). Vrste koje evoluiraju ekstremnu genetsku stabilnost imaju mnogo veću šansu da izumru.
Drugo, evolucija sve adaptira u korist preživljavanja, bez razmatranja dugoročnih posledica. Vrlo rano u evoluciji genetska oštećenja su uključena u signalne sisteme ćelija, gde regulišu metabolizam, ćelijsku aktivnost i mnoge druge procese. Kada su ti mehanizmi ustanovljeni (još kod jednoćelijskih eukariota), njih je postalo teško, praktično nemoguće ukloniti ili zameniti. Deo rakova i deo samog procesa starenja je, tako, nusprodukt činjenice da evolucija nije imala bolje osnove za gradnju signalnih sistema.
Na primer, kod svih eukariota postoji enzim superoksid dismutaza, koji razara najosnovniji oblik tzv. slobodnih radikala, vrlo toksičnih jedinjenja koja nastaju tokom normalne funkcije ćelije i čine veliki izvor raznih oštećenja unutar ćelije, uključujući i genetska.
Da bi mozak normalno funkcionisao, pojedinačne nervne ćelije moraju da znaju kad treba da rastu i da prave još veza (sinapsi) sa susednim ćelijama. Uprošćeno, ako rešavate matematičke zadatke, to snažno aktivira određene ćelije u određenim centrima u mozgu. Ova snažna metabolička aktivnost izaziva povećanu proizvodnju slobodnih radikala, koji oštete DNK i proteine unutar ćelije i samo to oštećenje služi kao signal da se ćelija razvije i proizvede nove kontakte, što omogućava da mozak zapravo nauči tu matematiku. Ćelija doslovno “kaže”: “Vidim da ima mnogo štete, to znači da mora da ima mnogo metabolizma, znači ja treba da rastem i da pravim nove veze sa susednim neuronima.” Ako zaustavite štetu, zaustavljate i rast i razvoj mozga. Ovo se lepo može videti na miševima koji su genetski inženjerisani da proizvode mnogo više superoksid dismutaze: oni žive dvostruko duže od normalnih miševa, imaju mnogo manje tumora i rakova; ali su takođe neuporedivo manje inteligentni i imaju problema s pamćenjem.
FAKTORI RIZIKA: Rakovi predstavljaju široku porodicu bolesti u kojoj isti rezultati mogu nastati na stotine različitih načina i drastično su različiti, ali svi su oni bolesti nestabilnosti genoma. Što više nestabilnosti, što više mutacija, to je veća šansa da će se ranije stići do kombinacije koja proizvodi rak. Zbog toga su važni faktori rizika.
Kod akumulacije mutacija važna su tri faktora: snaga izlaganja, koncentracija izlaganja i dužina izlaganja. Što je snažnije izlaganje mutagenu, to je više mutacija. Što je koncentrisanije izlaganje, to će se desiti više mutacija u malom broju ćelija. I na kraju što je izlaganje duže, to je više vremena tokom kojeg mutacije mogu da se nakupe.
Na primer, uzmimo neku osobu koja se svakog dana izlaže nečemu što izaziva 10 Z mutacija (pri čemu je “Z” simbol za arbitrarnu jedinicu učestalosti mutacija). Sistemi za popravku DNK isprave svu štetu u 90 odsto slučajeva, ali u 10 odsto jedan Z prođe. Ova osoba nakuplja jedan Z trajnih mutacija na svakih 10 dana.
Druga osoba je dnevno izložena 100 Z mutacija. Sistemi za popravku DNK i dalje sprečavaju većinu; bliže su svom maksimalnom kapacitetu, ali i dalje ispravljaju 90% štete. Dakle, ova osoba nakuplja 10 Z mutacija svakog dana.
Treća osoba se izlaže 1.000 Z mutacija dnevno. Njegovi sistemi za popravku DNK potpuno su nadmašeni. Oni uspevaju da poprave 90 Z mutacija, ali ovaj čovek na kraju svakog dana nakupi 910 Z mutacija. (Oštećenja o kojima govorimo takođe oštećuju same sisteme za popravku DNK; što više štete, to će se brže nakupljati dodatna šteta.)
Uporedimo jednu Z mutaciju na 10 dana dugoročno sa dozom od 910 Z odjednom. Kratkoročno, druga osoba u početku ima 910 puta veći rizik da dobije rak. Ali za 30 godina prva osoba će nakupiti 1.095 Z oštećenja, a druga će ostati na 910.
Dugotrajna mala oštećenja mogu imati jednako teške ili veće posledice nego velike doze oštećenja u jednom trenutku.
Smatra se da su cigarete uzrok između 15 i 30 odsto svih rakova u svetu. Čestice duvanskog dima su mutageni koji uđu u telo, zakače se za površinu ćelija i proizvode promene na DNK. Deo ovih promena je direktan: reaktivne supstance iz čestice čađi rastvore se, prodru u ćeliju i direktno oštete proteine i DNK. Oštećenja i iritacije koje izaziva čestica čađi indirektno izazivaju dodatna oštećenja. Ovo ne izaziva rak odmah. Ako popušite jednu cigaretu, vaš rizik je mali: dobili ste jednu dozu mutacija u malom broju ćelija u plućima. Ali ako pušite svakog dana, ove doze se akumuliraju, dodaju se jedna na drugu i sve više ćelija u plućima ima sve veću nestabilnost. Kvarenje njihovih mehanizama znači da pluća počnu da propuštaju stvari koje ranije nisu – mutageni i oksidanti i čestica čađi počnu da prodiru u krvotok. Ovo tokom godina izaziva oštećenja genetskih mehanizama (ubrzanje starenja) u ćelijama krvnih sudova, povećavajući verovatnoću kardiovaskularnih bolesti.
Koncentracija izlaganja može se objasniti na primeru radioaktivnosti. Mala grudvica cezijuma-137, sto puta manja od tačke na kraju ove rečenice, oslobađa određenu dozu radijacije. Ako nekoga stavite da stoji pored te grudvice i bude izložen radijaciji, to praktično neće imati nikakvog efekta. Svaka ćelija u telu biće napadnuta malom količinom radijacije i biće malo štete u bilo kojoj pojedinačnoj ćeliji. Ali, ako udahnete istu tu grudvicu cezijuma i ona dođe u pluća, situacija je drugačija. Ćelije koje su neposredno naslonjene na grudvicu primiće u ogromnoj dozi svu radijaciju iz nje, dok ostale ćelije u telu praktično ništa neće dobiti. Ćelije u krugu od oko jednog milimetra (milioni ćelija) oko tog zrnca dobijaju doze radijacije koje nisu naivne i koje proizvode veliki broj promena. Povrh toga, umesto da je reč o jednom izlaganju, grudvica više sati ili dana stoji na istom mestu i nastavlja da nanosi štetu. Rezultat je stvaranje više hiljada populacija ćelija koje sadrže veliki broj mutacija i koje su napravile značajan korak prema nastanku raka.
Osim kada je doza mutagena ogromna, potrebne su godine ili decenije da od početne štete nastane rak kroz dodatnu sporu adaptaciju i akumulaciju mutacija. Ćelija kojoj mutacije drastično promene funkciju najčešće prosto umire; problem su ćelije koje prežive oštećenje, prenesu ga budućim generacijama ćelija, a one onda imaju priliku da se adaptiraju na oštećenja i da na njih dodaju druga.
Izbegavanje kancerogeneze je nemoguć posao: ona je nusprodukt normalnih bioloških procesa u telu. Kako naše telo stari i akumuliše mutacije, tako se povećava verovatnoća dobijanja raka.
Ipak, možemo izbeći spoljne mutagene (duvanski dim, alkohol, nitriti u konzervisanim namirnicama i sušenim mesima, na primer. Zagorela hrana takođe sadrži niz supstanci koje prave DNK adukte koji se teško popravljaju).
Imamo takođe mutagene koji su sveprisutni i koje je teže izbeći. Takav primer je smog – niko od nas ne može da kontroliše koliko smoga udiše.
Radijacija koje se ljudi često najviše boje u stvari je relativno slab mutagen – što zavisi od vrste izlaganja. Rizici su drugačiji u slučaju izlaganja radijaciji na nivou celog tela, za razliku od lokalizovane radioaktivnosti progutane ili udahnute čestice radioaktivnog materijala.
Izlaganja dozama manjim od oko 10 mSv nebitna su i nemaju merljivog efekta na dugoročno zdravlje. Neki naučnici veruju da ona čak mogu biti pozitivna, pošto aktiviraju sisteme za popravku DNK i time poboljšavaju sposobnost organizma da se izbori sa drugim napadima. U ovu kategoriju spadaju standardni snimci pluća, zuba, preloma kostiju...
CT sken je na granici: postoji dovoljno dokaza da i te kako ima merljive posledice, ali su one prilično male. Ove skenove ne treba izbegavati kada su medicinski potrebni, ali ne treba ih tražiti ako nisu. Veća izlaganja od toga nose direktnu opasnost i povećanje nivoa oštećenja genoma.
Konačno, na vebu ima mnogo priča o stvarima koje deluju “protiv raka” i “smanjuju šansu kancera”, što je skoro uvek neistinito – bilo bi teško uticati na nivoe mutageneze, a da to nema masu drugih efekata na organizam, od kojih bi većina bili vrlo negativni (setite se onih miševa koji žive duže i imaju manje raka, ali su takođe zaglupljeni).
Jedan izuzetak je jednostavan: fizička vežba je jedna od najefektivnijih stvari koje se mogu preduzeti radi smanjenja šanse dobijanja raka. Nije potpuno jasno zašto je tako, ali jedno teorijsko obrazloženje je da fizička vežba utiče na niz signalnih puteva od kojih rak zavisi, i stavlja oštećene ćelije pod metabolički stres, koji dovede do njihove smrti ili prerane “aktivacije” (što znači da ih imuni sistem tada prepozna i uništi).
Važan je balans
Ljudi imaju određenu masu, u proseku oko 62 kg. Slonovi imaju ćelije koje nisu veće od ljudskih, ali imaju masu koja se meri tonama. Oni otud imaju mnogo više ćelija, odnosno imaju mnogo veću šansu da neka od tih ćelija ubode kombinaciju mutacija potrebnu za rak. Kako oni to zaobilaze? Svi sisari imaju u svom genomu važan antionkogen TP53, koji sprečava nastanak raka tako što aktivira apoptozu (ćelijsko samoubistvo) ako detektuje nekontrolisano deljenje. Mutacije koje zaobilaze ili deaktiviraju TP53 važan su aspekt velikog broja kancera. Ljudi imaju dve kopije TP53 gena u svom genomu. Slonovi imaju više od 20, što drastično umanjuje šansu da se ćelija otme kontroli.
Ovaj primer dovodi do pitanja zašto ljudi nemaju isto 20 kopija, ako će to sprečiti rak?
Ako se naprave ljudske ćelije koje imaju mnogo više TP53, njegova aktivnost se mnogo lakše aktivira, što dovodi do smrti ćelija čim se nešto malo poremeti. Ćelije slonova su, paralelno sa ekspanzijom TP53, adaptirale niz drugih sistema koji omogućavaju da se održava balans između mase životinje, broja ćelija i količine mutacija. Ako bismo sistem iz slona pokušali da adaptiramo za čoveka, taj sistem bi ga ubio tokom “prevencije raka”.
Dve pacijentkinje – različite mutacije
Nedavno sam analizirao nekoliko pacijentkinja s rakom dojke. Prva pacijentkinja je imala mutacije u onkogenu BRAF (proteinu koji kontroliše signale za početak deobe ćelije) i u seriji gena koji kontrolišu drugi signal, zvani PI3/AKT. Prema mojoj proceni, prvo se desila BRAF mutacija, koja je dala malo ubrzanje i dovela do ograničenog širenja potomaka ćelije s prvom mutacijom. Ovo nije bio tumor već ćelije koje su izgledale i ponašale se normalno, osim malo bržeg deljenja. Kada bi oko njih druge ćelije umrle ili ostarile, ove ćelije bi se brže od normalnih delile da ih zamene. Kroz ovu bržu deobu akumulirao se veći broj takvih ćelija, koje su u daljim deljenjima skupile dodatne mutacije u PI3/AKT sistemu. To i dalje nije izazvalo rak jer su te mutacije bile stopirane antionkogenima. Onde je jedna ćelija iz te grupe doživela mutaciju u antionkogenu PTEN, koji je glavna “kočnica” upravo za PI3/AKT – što je svim drugim nakupljenim mutacijama dozvolilo da istovremeno počnu da deluju. Ćelija je počela naglo da se širi proizvodeći lokalni tumor, koji je vrlo brzo narastao na više miliona ćelija, svaka sa svojim daljim mutacijama. Jedna od tih mutacija pogodila je ERBB2 gen, jedan od glavnih “prekidača” kojima organizam naređuje ćeliji da počne da se deli, i “zaglavila” ga u uključenoj poziciji. Tako je nastao rak.
Druga pacijentkinja je rođena s mutacijom koja je onesposobila jedan od važnih gena koji kontrolišu popravku DNK – BRCA1 gen. Rezultat je da pacijentkinja u deobi određenih vrsta ćelija skuplja mnogo više mutacija od drugih ljudi – dok prosečna osoba skupi 10 mutacija po deobi, ona bi svaki put skupila nekoliko stotina. Nemoguće je rekonstruisati kako je njen rak nastao jer praktično svi njeni geni u sebi nose oštećenja i mutacije.
Prva pacijentkinja je skupljala mutacije kroz život i došla do ćelije koja je uslove za rak “ubola” tek u 68. godini života. Druga je imala nesreću da se rodi sa sistemom koji joj je ubrzao skupljanje mutacija i došla je do iste ćelije sa 32 godine.
