Izvor: Politika, 07.Okt.2011, 00:40 (ažurirano 02.Apr.2020.)
Raštimovani klavir raka
Uprkos stotinama milijardi uloženih dolara i angažovanju velikog broja naučnika u proteklih gotovo 40 godina, kancer je, uz bolesti srca, i dalje vodeći uzrok smrtnosti u svetu. Imajući u vidu dosadašnje iskustvo, iskovana je čuvena krilatica koja sve kazuje: „Od kancera više ljudi živi nego što umire”!
Prošlo je skoro 40 godina otkako je Ričard Nikson, tadašnji predsednik SAD, ozakonio objavu rata kanceru. Dabome, uz obilatu finansijsku podršku i mobilizaciju >> Pročitaj celu vest na sajtu Politika << velikog broja istraživača, ne samo u Americi. Verovalo se, a verovanje nije nauka, da će se takvim naporom ubrzo iznaći način da se smrtonosna bolest izleči specifičnim uništavanjem nekontrolisano razmnožavajućih neprijateljskih ćelija kancera.
Uprkos milijardama uloženih dolara i angažovanju velikog broja naučnika, očekivanja se nisu, s malim izuzecima, ispunila. Posle objave rata i poplave dolara i „izvršitelja poslova” koji su krenuli da čeprkaju za odgonetkom opake bolesti, izmišljena je krilatica: „Od kancera više ljudi živi nego što umire”. Zanemarimo li znatan napredak u lečenju određenih oblika, kao što je dečja leukemija, kancer ostaje i dalje jedan od glavnih uzroka smrtnosti.
Nedavno smo na značajnom skupu „Evolucija i kancer” čuli oporo mišljenje profesora Karla Mejlija s Kalifornijskog univerziteta u San Francisku: „Udarali smo glavom protiv ove pošasti tri, četiri desetleća sa ukupnim napretkom koji je skoro ravan nuli. Bile su to splačine!” Učestvovalo je 125 vodećih naučnika, i niko se nije suprotstavio. Naprotiv!
Na rečenom savetovanju kancer je razmatran s gledišta evolucione dinamike, komparativne biologije i, čak, društvene psihologije. Dakle, potrebni su drugačiji naučni pristupi. Jedan od njih je genomski (kancerski genomski projekat) koji preko evolucionog darvinističkog učenja treba da omogući bolje, preciznije i suštinskije poimanje genetskih činilaca kao podloge opake bolesti, što istovremeno omogućuje nastanak novih vrsta dijagnostike, terapije i prevencije.
Ako je tako, onda naša očigledna četvorodecenijska nemoć proističe iz saznanja da nismo imali ispravan naučni pogled. Ujedno treba priznati da je ukupno naučno znanje i poimanje biološke suštine kancera iz pregenomske ere bilo skučeno, često i proizvoljno. Jednostavno rečeno, nismo bolje znali! Nažalost, to je neretko zloupotrebljavano, rekao bih do ivice kriminala. Setimo se bezbrojnih najava pronalaska leka za rak, i to ne samo u našoj sredini!
Klavijatura genoma
Pomenuh genomsku eru. Da bih čitaocima koji nisu molekularni biolozi približio šta je to genom, poslužiću se istom metaforom koju sam obznanio na jednom simpozijumu u Montrealu još 1966. godine.
Dakle, dvopolni organizam nastaje spajanjem jajne ćelije sa spermatozoidom. Dobija se jednoćelijski zigot koji polovinu svog naslednog materijala dobija od oca, a polovinu od majke. Zigot se podeli u dve ćelije, pa od ovih nastanu četiri, osam, šesnaest itd. Ako se ćelije podele 50 puta, stiže se do broja koji zovemo hiljadu triliona! Kod čoveka, recimo, jedan kilogram tkiva sadrži prosečno trilion ćelija!
U tom razmnožavanju dolazi do tzv. diferencijacije, tj. sticanja posebnih biohemijskih sposobnosti potrebnih za funkcionisanje, recimo, jetre, slezine, kože... a takvih, barem kod čoveka, ima 210 različitih (210 funkcija). Postavlja se pitanje: da li je u svakoj novopodeljenoj ćeliji zbir svih naših gena od roditelja ostao isti? Kao što sam tada metaforički rekao: da li sadrži istu klavijaturu, pa onda u svakoj od 210 različitih ćelija sviramo na istoj klavijaturi različite melodije ili možemo i od oca i majke da nasledimo violinu, a da usput, kako se diferenciranje nastavlja, stvaramo nove tonove tj. gene da sviraju istu melodiju koju možemo da odsviramo i na klaviru?
S biološke tačke gledišta, klavijatura bi bila genom, a pojedinačni tonovi – dirke na klaviru, geni! Ali klavijatura ima 88 tonova, a da svaka ćelija humanog genoma – to danas znamo, oko 23.000 gena!
Šezdesetih godina prošlog veka bio je to veliki konceptualni izazov za razumevanje razvića nekog organizma. Posle gotovo 60 godina od otkrića strukture DNK, znamo da je u pitanju klavir, odnosno data klavijatura. Stručno kazano: GENOM JE NAŠA KLAVIJATURA! S jednim jedinim izuzetkom, a to su limfociti. Limfociti, naime, vrlo mali deo svog genoma (DNK) tokom razvića tako prepakuju da svaki postane specifičan za proizvodnju samo jednog specifičnog antitela. A takvih limfocita ima na milijarde!
I sada kakve to sve veze ima sa kancerom?
Naše razumevanja kancera se i danas zasniva na načelu da je to genetska bolest, nastala kao klon ćelija koje se neregulisano rasprostiru, jer su stekle tzv. somatske mutacije. Somatske mutacije uključuju zamene baza, recimo adenina za bilo koju od ostale tri (citozin, guanin, timin), i tako svaka sa svakom , zatim ubacivanjem, isecanjem pomenutih, dalje, rearanžmanom, tj. prekidanjem i abnormalnim prespajanjem drugih segmenata DNK ili, pak, umnožavanjem određenih segmenata DNK genoma. Isto tako može da dođe do tzv. epigenetskih promena koje se stabilno nasleđuju tokom replikacije genoma, a primer za to je metilacija citozina. Već i od nabrajanja ovih genomskih nestašluka zaboli glava, a onda može da se pretpostavi koliko je samo poreklo kancera jedna izuzetno složena genomika.
Somatske mutacije se dešavaju u genomima normalnih, nemalignih ćelija tokom svake deobe, a sada znamo i šest nukleotida pri svakoj deobi ćelije, i to se odigrava još od razvića u materici (in utero) i obnavljanjem tkiva tokom postnatalnog života. I dodatne mutacije nastavljaju da se akumuliraju tokom deobe samih kanceroznih ćelija! Brzina sticanja svih somatskih mutacija je još ubrzana dodatnim egzogenim i endogenim mutagenima koji oštećuju deo DNK odgovoran za normalnu korekturu replikacije.
Somatske mutacije su manje-više nasumično rasute po celom genomu. Jedan podskup gena, tzv. gena goniča, razara normalnu kontrolu deobe ćelije, diferencijaciju, apoptozu i druge homeostatične interakcije sa tkivom koje ga okružuje. Mutiranje „gena goniča” obezbeđuje ćelijama prednost u razmnožavanju (Darvinov sindrom!), zbog čega se one više šire od normalnih, vrše invaziju u susedna tkiva, a često i metastaziraju.
Katalog somatskih mutacija u genomu datog kancera predstavlja, dakle, genomske promene koje se obično akumuliraju tokom nekoliko desetleća.
Šta su nove tehnologije iščitavanja (inventarisanja) raznih genoma kancera do sada iznele na videlo?
Personalno lečenje
Sada znamo da je uobičajeno da genomi adultnih kancera sadrže od 1.000 do 10.000 genomskih promena, što je dokumentovano za dojku, ovarijum, debelo crevo, pankreas, gliom itd. Postoje kanceri s relativno malim brojem mutacija, kao što su meduloblastom, testikularni tumor, akutne leukemije i karcinoidi. Opet na drugom kraju, kao što je slučaj kod kancera pluća ili melanoma, odigra se više od 100.000 genomskih promena!
Za nas je najznačajnije da unutar određenog tipa kancera individualni tumori iskazuju vrlo širok spektar razlika u pretežnosti određenih mutacija! Iako spolja gledano predstavljaju isti tip kancera (recimo, dojke), genomska podloga je kod svakog drugačija!
Vratimo se na klavirski model genoma. Kancer bi bio posledica toga da pojedini tonovi (geni) falširaju, nisu dobro naštimovani, poneki su zamenili mesta (tamo gde je bilo „ce” sada je „ha”). I redosled oktava je promenjen, visoki tonovi su se našli sa leve, a niski tonovi sa desne strane klavijature. A izvesne oktave su udvostručene ili umnogostručene, čak su preokrenule uobičajeni redosled od nižih ka višim tonovima. Dakle, svaki kancer ima svoj klavir na različit način raštimovan.
I šta nam predstoji? Iscrpno iščitavanje genoma kancera kod različitih tumora, a koje je već u toku. Očekuje se da će u sledećih pet do sedam godina desetine hiljada genoma kancera biti iščitano. Ukupno uzev, to će imati presudan uticaj na naše razumevanje biologije kancera i uputiće nas na nove vidove lečenja i, eventualno, na sprečavanje pojave kancera. Za najdalje deset godina cena iščitavanja kod pojedinačnih pacijenata postaće rutinski test u mnogim bolnicama sveta.
Zašto je sve to važno? Uopšteno rečeno, kancer je personalna genomska bolest, pa će i terapija morati da bude personalna. Kako se već danas kaže: personalna, a ne statistička medicina. Ukratko, to je ishod naših napora u proteklih 40 godina! Malo ili mnogo?
(Iz dodatka NIT - broj 5)
Prof. dr Vladimir Glišin
objavljeno: 06.10.2011
